۵

آنتاگونیسم رقابتی با بعضی متابولیتها

سولفانامیدها، سولفونها، تری متوپریم، متوترکسات، پیریمتامین

۱-۶-۷) اصول آنتی بیوگرام
تعیین میزان اثر بخشی یک ماده ضد میکروبی بر روی یک میکروارگانیسم را آنتی بیوگرام گویند
اصول آنتی بیوگرام بر پایه دواصطلاح میکروب شناسی است که عبارتند از :

• Minimum Inihibitory Concentration (MIC)

• Minimum Bactericidal Concentration (MBC )

۱-۶-۸) تعریف MIC :
منظور از MIC ،کمترین غلظتی از یک آنتی بیوتیک یا یک ماده شیمیایی است که می تواند رشد باکتری را در شرایط آزمایشگاهی مهارکند. و منظور از MBC ، حداقل غلظتی از آن ماده است که باکتری را ازبین می برد. (۳۱)
۱-۶-۹) مقاومت بالینی
مقاومت بالینی علیه یک آنتی بیوتیک وقتی رخ می دهد که MIC دارو برای یک سویه (نوع خاص باکتری) فراتر از حد مجاز تعیین شده می رود.در هر یک میلیون تقسیم سلولی یک سلول جهش یافته را می‌توان یافت که به یک آنتی بیوتیک مقاوم باشد. هر گاه این جهش در بیمار تحت درمان با آنتی بیوتیک رخ دهد، سلول جهش یافته قدرت زنده ماندن بیشتر از سایر میکروارگانیسمهای میزبان را دارا بوده و در مدت کوتاهی تعداد آنها افزایش می‌یابد و از این رو درمان با همان آنتی بیوتیک نتیجه مطلوبی بدست نمی‌دهد. و باید آنتی بیوتیک دیگری جایگزین آن شود.

(( اینجا فقط تکه ای از متن درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. ))

۱-۶-۱۰) مکانیسم مقاومت به یک آنتی بیوتیک می تواند ناشی از موارد زیر باشد که در حالت کلی به صورت زیر تقسیم بندی می شود :
۱) تخریب آنزیماتیک آنتی بیوتیک
۲) ممانعت از ورود آنتی بیوتیک به داخل سلول
۳) پمپ کردن آنتی بیوتیک به فضای خارج
۴) تغییر دادن جایگاه مولکول هدف که ملکولی اختصاصی برای آنتی بیوتیک می باشد. (۳۶-۳۲)
۱-۶-۱۱) پوشش سلولی :
پوشش سلولی ممکن است به صورت غشای سلول ودیواره سلول ودرصورت وجود غشای خارجی به همراه آنها تعریف شود. دیواره سلولی شامل لایه پپتیدوگلیکان و ساختارهای متصل به آن است. اغلب باکتری ها بر اساس پوششهای سلولی باکتریایی به دو گروه تقسیم می شوند:دیواره باکتری گرم مثبت،شکل (۱-۴) و دیوارهباکتری گرم منفی، شکل (۱-۵).

شکل(۱-۵) :پوشش سلولی باکتری گرم منفی شکل(۱-۴) :پوشش سلولی باکتری گرم مثبت
این تقسیم بندی بر اساس خصوصیات پوشش در رنگ آمیزی گرم می باشد که نشان دهنده تفاوتهای ساختاری مهم بین این دو گروه می باشد. انواع دیگر دیواره سلولی هم در تعداد کمی از گونه های باکتریایی یافت شده اند (که نه گرم مثبت و نه گرم منفی هستند).
پپتیدوگلیکان، یک ماکرو مولکول بسیار بزرگ پاکتی شکل با اتصالات متقاطع فراوان است که غشای باکتری را احاطه می کند و موجب استحکام و سختی دیواره آن می شود. پپتیدوگلیکان شامل اسکلتگلیکان (پلی ساکارید) است که حاوی N-استیل گلوکزامین و زنجیره های جانبی پپتیدی حاوی آمینواسیدهای D و L و در بعضی موارد دی آمینوپایملیک اسید می باشند.زنجیره های جانبی به پلهای پپتیدی متصل هستند.این پلها دارای تنوع ساختمانی در میان گونه های باکتریها هستند.مورامیک اسید،آمینو اسیدهای نوع D و دی پایملیک اسید توسط پستانداران سنتز نمی شود. پپتایدوگلیکان در همه باکتریها به جز کلامیدیا و مایکوپلاسما وجود دارد.

۱-۶-۱۱-۱) پوشش سلولی باکتریهای گرم مثبت 

پوشش سلولی باکتریهای گرم مثبتشامل تیکوئیک اسید (پلیمر ریبیتو ل یا گلیسرول حاوی فسفر) و یا تیکورونیک اسید(پلی ساکاریدهای حاوی گلوکورونیک اسید) می باشد که به شکل کووالان به پپتیدوگلیکان متصلند.عقیده بر این است که این مولکولهای دارای بار منفی هستند که در حفظ یونهای فلزی نقش دارند.
تیکوئیک اسید،همچنین می تواند آنزیمهایاتولیتیکرابهجایگاههدفشانبرایهضمپپتیدوگلیکان هدایت کند(اتولیز) که یکی ار مراحل بیو سنتز دیواره سلولی است.در بعضی موارد نیز پلی ساکاریدهای خنثی وجود دارند.لیپو تیکوئیک اسید،در بسیاری از باکتریها با غشای سلولی مرتبط است.در موارد دیگر، مژک در خارج سلول شکل می گیرد.

شکل (۱-۶) : دیواره سلولی باکتری گرم مثبت
۱-۶-۱۱-۲) پوشش سلولی باکتریهای گرم منفی
پوشش سلولی باکتریهای گرم منفی حاوی لیپوپروتئین براون که به صورت کووالان به پپتیدوگلیکان متصل است و همچنین به غشای خارجی نیز متصل است.مثل دیگر غشاها،غشای خارجی حاوی پروتئینها و پلی ساکاریدها میباشد.اما برخلاف بقیه غشاها، حاوی مولکولهای اضافی می باشد(لیپوپلی ساکارید).لیپوساکاریدها موجب ایجاد سد نفوذپذیری به مواد هیدروفوب می شوند.لیپوپلی ساکارید (LPS)شامل سه بخش است:آنتی ژن خارجی O،هسته مرکزی و لیپید A در داخل. هسته مرکزی حاوی چند مولکول قندی است که در طبیعت دیده نمی شود و لیپید A حاوی اسیدهای چرب بتا هیدروکسی است (غیرمعمول در طبیعت).این مولکول دارای فعالیت اندوتوکسیک است.پورین ها در غشای خارجی به ایجاد کانال جهت عبور مواد غذایی کوچک هیدروفیل(مثل قندها) از غشای خارجی کمک می کنند.(۳۸-۳۷)

شکل (۱-۷) : دیواره سلولی باکتری گرم منفی
فصل دوم:
مروری بر متون گذشته
۲-۱) خواص بیس کومارین ها :
کومارین ها به خاطر کاربردهای بالقوه شان در صنایع عطرسازی، داروسازی و کشاورزی نقش مهمی در شیمی آلی سنتزی و طبیعی ایفا می کند. مشتقات کومارین، به ویژه بیس کومارین ها به طور وسیع به عنوان ضد انعقاد آنتی بیوتیک داروهای انتی تومور و بازدارنده های پروتئاز HIVو نیز به عنوان افزودنی در غذا و لوازم آرایشی مورد استفاده قرارمی گیرند. تا به امروز روش های سنتز بیس کومارین ها شامل Pechmann, Perkin, Knoevenagel, Reformatsky و واکنش Wittig بوده است که بسیاری از آن ها به دلیل شرایط دشوار، زمان طولانی واکنش، منبع انرژی جایگزین مانند اولترا سوند، مایکروویو و معرف های خورنده برای اهداف صنعتی نامطلوبند. بنابر این یافتن روش ها ی سنتزی ملایم و اقتصادی برای غلبه بر اشکالات قبلی ضروری است.(۴۱) مشتقات کومارین به واسطه اهمیت بیولوژیکی و فعالیت های دارویی متعددشان توجه قابل ملاحظه ای را به خود جلب نموده اند. برخی مشتقات کومارین به طور کلی و به خصوص بیس کومارین ها به خاطر فعالیت های ضد قارچ، ضد HIV، ضد سرطان، ضد ترومبوز، ضد انعقادی، ضد میکروبی، آنتی اکسیدان، مهار اوره آز، سمیت سلولی و مهارآنزیم شناخته شده اند. علاوه بر این خواص نوری و انتشار فلوئورسانس ان ها مورد مطالعه قرار گرفته است، گرچه بعضی از انواع این ترکیبات را می توان از گیاهان جدا نمود. برای مثال ۷,۷’-dihydroxy-6,6’-dimethoxy-3,3’- biscoumarinاز گیاه Erycibe obtusifolia جداسازی می شود. تلاش هایی برای سنتز ترکیبات بیس کومارین صورت گرفته است(۴۲)که در این فصل به آن ها می پردازیم.
۲-۲) روش های مختلف سنتز بیس کومارین ها :
۲-۲-۱) سنتز بیس کومارین در حضور کاتالیست روتنیم :